Hola, se diferencian en primer lugar por el display que tiene cada uno (forma de mostrar y lugar que ocupan en html)
DIV = elemento de bloque ( solo uno ocupa todo el ancho de la pantalla, a exepcion de usar float o display inline con CSS)
SPAN = elemento en linea (pueden ir uno tras otro)
la etiqueta div se usa actualmente ala hora de maquetar una pagina por ejemplo lo basico seria
<div id="contenedor-principal">
<div id="cabecera">
dentro puede ir mas elementos html como titulos H1 o parrafos imagenes otros divs
</div>
<div id="contenido">
</div>
<div id="pie-de-la-pagina">
</div>
</div>
el span lo usan en parrafos mayormente un caso seria el siguiente
<p>Maquetar las paginas usando <span class="importante">CSS</span> es muy importante</p>
luego del css para hacer referencia al texto seria y loi pondria en rojo
p .class {color:red;}
PD: por ultimo decirte que un elemento de linea no puede contener un elemento de bloque pero si uno de linea, y un elemento de bloque en este div si puede contener ambos.